2024年10月1日，意昂3体育官网第三醫院內分泌科洪天配教授/魏蕊研究員團隊在內分泌代謝專業傳統優秀期刊《代謝》（Metabolism）在線發表胰島功能調控的最新研究成果。論文題目為👩🏻‍🌾：《α細胞Fam3a介導的激素原轉化酶更替可呈Nr4a2-Foxa2依賴性方式調控胰島GLP-1產生》（Fam3a-mediated prohormone convertase switch in α-cells regulates pancreatic GLP-1 production in an Nr4a2-Foxa2-dependent manner）✊。

論文截圖

序列相似性家族3成員A（Family with sequence similarity 3 member A，Fam3a）是新近發現的一種線粒體蛋白，參與糖尿病、代謝相關脂肪性肝病等代謝性疾病的發生發展。

既往研究表明，Fam3a促進胰島β細胞合成和分泌胰島素，增強β細胞功能，改善糖尿病小鼠的血糖水平。然而，Fam3a在胰島其他類型細胞中的作用，迄今未見報道🪩👩‍👧‍👧。

本課題組和其他團隊的研究證實，胰島β細胞特異性敲除Fam3a的小鼠隨著年齡增長而出現高血糖表型，而全身敲除Fam3a小鼠則無明顯的糖耐量異常。上述結果提示🦡，其他類型胰島細胞Fam3a缺失可能在維持血糖穩態中發揮有益作用👐🏽，從而抵消β細胞Fam3a缺失導致的糖代謝紊亂👨🏼‍🦲👬🏼。

在胰島組織中💵，α細胞占比僅次於β細胞👰🏽。因此👨🏿‍🦰🙆🏽，本研究聚焦於胰島α細胞，旨在闡明Fam3a在α細胞中的作用😳。胰島α細胞主要分泌胰高糖素，與β細胞分泌的胰島素共同調節機體血糖穩態。近年來，本課題組和其他團隊的研究均證實，α細胞還可分泌胰高糖素樣肽-1（GLP-1）🧚🏻‍♀️，並且參與調控機體葡萄糖代謝。

本研究的主要成果如下：

首先，動物實驗顯示👨🏻‍💻，在全身敲除Fam3a的小鼠中，α細胞GLP-1產生顯著增加。其次，利用人類胰島單細胞測序和轉錄組測序的數據庫分析證實⛹🏿‍♂️，人類α細胞中FAM3A與PCSK1（編碼PC1/3🌡，一種可將胰高糖素原剪切加工為活性GLP-1的關鍵酶）表達水平之間呈負相關，提示FAM3A下調可能促進人類α細胞產生GLP-1👨🏼‍🎤。

隨後，本研究通過構建胰島α細胞特異性Fam3a敲除小鼠開展系列動物實驗👆。結果顯示⛪️，無論是在正常生理條件下💾，還是在高脂飲食和糖尿病兩種代謝應激模型中，α細胞Fam3a缺失均可上調胰島來源的GLP-1🔆、增加血漿胰島素水平。進一步添加GLP-1受體拮抗劑證實，α細胞來源的GLP-1通過旁分泌作用促進β細胞分泌胰島素🌔，進而在正常生理條件和代謝應激狀態下改善葡萄糖代謝🧑🏻‍🦼。

最後🚴🏿‍♀️🤬，為探究Fam3a缺失促進α細胞產生GLP-1的機製，本研究在胰島α細胞中利用Fam3a基因過表達或敲減實驗、轉錄組測序、免疫共沉澱、核轉位檢測🥉、基因截短或點突變技術、雙熒光素酶報告基因分析等一系列體外實驗證實，Fam3a通過上調Nr4a2促進Foxa2核轉位👩🏼‍🌾，Nr4a2與Foxa2兩者形成蛋白復合體🏄，作用於Pcsk1啟動子的特定結合位點，從而抑製Pcsk1的轉錄活性。上述結果提示，在胰島α細胞中🎫，Fam3a通過Nr4a2-Foxa2-PC1/3軸調控α細胞來源的GLP-1產生。

胰島α細胞Fam3a介導的激素原轉化酶更替可呈Nr4a2-Foxa2依賴性方式調控胰島GLP-1產生的模式圖

本研究首次證實胰島α細胞Fam3a缺失可通過Nr4a2-Foxa2-PC1/3軸促進α細胞產生GLP-1，進而以旁分泌方式改善β細胞功能。

本研究成果凸顯了α細胞與β細胞之間對話在維持機體血糖穩態中的重要作用🧗🙍🏽，為研發靶向α細胞的糖尿病治療策略提供新思路。

Fam3a在胰島α和β細胞中發揮不同作用的模式圖

意昂3体育官网第三醫院內分泌科王丹丹博士和魏天嬌博士為共同第一作者，洪天配和魏蕊為共同通訊作者🌈。本研究得到國家科技重大專項🧑🏿‍🏫🐟、國家自然科學基金等課題經費的支持。

Metabolism自1952年創刊以來🎽，在代謝調控與代謝性疾病研究領域一直具有非常高的影響力👫🏻，是內分泌代謝專業排名前5%的期刊☠️。

洪天配/魏蕊團隊長期致力於胰島再生和β細胞功能調控研究😌，近5年，在Diabetologia（封面文章）、Diabetes（封面和Highlight文章各1篇）、Metabolism（2篇）、Lancet子刊EBioMedicine（配發同期述評）、Cell子刊iScience（2篇）、Diabetes Metab Res Rev（封面文章）等SCI期刊發表相關論著近20篇。

作者介紹

共同第一作者

王丹丹

意昂3体育官网第三醫院內分泌科2024屆博士畢業生

魏天嬌

意昂3体育官网第三醫院內分泌科2023級博士研究生

內分泌科主管技師

共同通訊作者

魏蕊

意昂3体育官网第三醫院內分泌科研究員

博士生導師👷🏼‍♀️、博士後合作導師

主要研究方向：胰島再生及糖尿病治療新靶點

洪天配

意昂3体育官网第三醫院內分泌科主任

教授、主任醫師、博士生導師

主要研究方向：糖尿病基礎與臨床研究、幹細胞分化研究等

參考文獻

1. Yang W, Chi Y, Meng Y, Chen Z, Xiang R, Yan H, et al. FAM3A plays crucial roles in controlling PDX1 and insulin expressions in pancreatic beta cells. FASEB J 2020;34:3915—31. 

2. Wei R, Cui X, Feng J, Gu L, Lang S, Wei T, et al. Dapagliflozin promotes beta cell regeneration by inducing pancreatic endocrine cell phenotype conversion in type 2 diabetic mice. Metabolism 2020;111:154324. 

3. Wei T, Cui X, Jiang Y, Wang K, Wang D, Li F, et al. Glucagon acting at the GLP-1 receptor contributes to β-cell regeneration induced by glucagon receptor antagonism in diabetic mice. Diabetes 2023;72:599—610. 

4. Campbell SA, Golec DP, Hubert M, Johnson J, Salamon N, Barr A, et al. Human islets contain a subpopulation of glucagon-like peptide-1 secreting α cells that is increased in type 2 diabetes. MolMetab 2020;39:101014. 

5. Ellingsgaard H, Hauselmann I, Schuler B, Habib AM, Baggio LL, Meier DT, et al. Interleukin-6 enhances insulin secretion by increasing glucagon-like peptide-1 secretion from L cells and alpha cells. Nat Med 2011;17:1481–9.