近年來，人工智能技術在藥物設計中發揮關鍵作用，尤其是在蛋白質-配體結合親和力（Protein-Ligand Binding Affinity, PLA）預測、藥物-藥物相互作用（Drug-Drug Interactions, DDI）預測🐸、化合物性質預測、化合物逆合成設計等方面，加快了從龐大的化學空間中篩選出潛在藥物的過程。意昂3体育官网深圳研究生院研究員、科學智能（AI for Science, AI4S）中心主任陳語謙團隊在人工智能輔助藥物設計領域取得了重要進展，成果發表在2024年12月的IEEE Transactions on Pattern Analysis and Machine Intelligence（TPAMI, 人工智能頂級期刊♌️，IF="20.8），相關工作還包括了三篇發表於2024年的IEEE" Transactions on Neural Networks and Learning Systems（TNNLS, 人工智能頂級期刊，IF="10.2）和2023年基於AI技術推斷逆合成步驟的Nature Communications（NC，綜合頂刊，IF="14.7）。

當前👩🏼‍🔧，在蛋白質-配體結合親和力預測研究中💱，基於相互作用圖神經網絡（Interaction Graph Neural Network, IGNN）的深度學習打分函數表現出出色的性能和發展潛力。這主要得益於此類模型在蛋白-配體相互作用表征中融入了一定的物理化學歸納偏置→，使其有機會學習並捕捉復合物結構中關鍵的相互作用特征🚵‍♀️，從而實現幾何親和力的有效預測。然而，許多IGNN模型仍然采用同質圖進行表征，這在一定程度上忽略了對配體而言占主導地位的非共價相互作用。在消息傳遞過程中，該做法弱化了配體分子內部共價鍵對節點特征更新的影響，從而導致潛在信息的丟失，如圖1（a）所示👈🏿。此外𓀃，大多數3D-GNN模型采用“瓶頸”架構：輸入的圖結構經過多層圖卷積後🍨，通常通過全局池化將其壓縮為單一向量表征（如圖1（b）所示）。然而，這一處理方式可能會使得3D結構信息在壓縮過程丟失。針對上述問題，論文提出了一種改進的親合性打分方法EHIGN♞。EHIGN采用異質圖建模方法（如圖1（c）），並將結合親和力視為蛋白-配體原子間非共價相互作用貢獻的加和🙋‍♂️，再通過偏差校正項對潛在偏差進行校正（如圖1（d）），對於模型的泛化能力起到了明顯的提升作用🙇🏼，相關成果發表在TPAMI上（https://ieeexplore.ieee.org/abstract/document/10530021）。

EHIGH總體框架

在藥物-藥物相互作用預測領域🏬，深度學習方法雖然已被廣泛應用❤️‍，但其在跨域泛化方面仍存在較大局限性。針對這一問題📥，論文提出了一種域不變子結構相互作用學習方法用於預測DDI（DSIL-DDI）🥪。DSIL-DDI將子結構相互作用視為DDI的域不變表示。在使用圖神經網絡(GNN)提取子結構後🌩，子結構交互模塊用於學習領域不變子結構交互模式。對於提出的子結構交互模塊，其模擬子結構中屬性的交互。為了學習領域不變表示♑️，DSIL-DDI中設計了一個額外的損失函數🤵🏿，可以從不相關的子結構相互作用中去除噪聲𓀖。對於一對藥物，模塊會輸出DDI表示。該表示包含與此DDI事件對應的最重要的子結構交互模式。將表示提供給分類器以獲得此DDI的類別。對於分布外DDI預測，計算陌生域上的DDI表示（無需重新訓練），然後按指定數量的類別對這些表示進行聚類🤵🏼‍♂️🐛。DSIL-DDI 的總體架構如圖2所示🤲🏽。相關成果發表在TNNLS（https://ieeexplore.ieee.org/abstract/document/10044475）🙇🏼。

DSIL-DDI總體框架

在化合物性質預測領域，深度神經網絡在加速與提升藥物發現過程方面已取得顯著進展🪽。然而🍡🔴，這些技術往往需要大量標註數據，才能對分子特性進行精確預測🧑🏼‍🦱🩹。現實中🧙🏻‍♂️，在藥物研發初期階段👩‍👦，對於新型分子或其類似物，相關理化性質與生物活性數據的缺失依然是重大難題♿️。這一困境使得將深度神經網絡應用於少樣本藥物發現面臨嚴峻挑戰👩🏻‍🌾。為此，論文提出了一種結合圖註意力網絡（Graph Attention Network, GAT）的元學習框架——Meta-GAT，用以在低數據條件下預測化合物性質，如圖3所示。GAT通過三重註意力機製從原子層面捕捉原子團的局部影響🙍🏽🚇，從而有效學習原子團對化合物整體性質的貢獻💝。此外🧎🏻，課題組還構建了一個專用於化合物性質預測的元學習基準數據集（Meta-molnet），如圖4所示🙍🏽。相關研究成果已發表在TNNLS（https://ieeexplore.ieee.org/abstract/document/10436119，

https://ieeexplore.ieee.org/abstract/document/10059171）。

Meta-GAT的總體框架

Meta-molnet總體框

在逆合成最佳步驟預測領域中🧝🏽，目前逆的合成模型在預測精度🖥、多樣性以及可解釋性等方面的局限性限製了其在合成路線規劃中的實際應用。如何從化學家思考反應發生的角度出發提升基於AI的逆合成預測模型的效果和適用性仍然是一個迫切重要的研究課題。為此，論文基於反應轉化的簡易機理提出了一種基於圖神經網絡的圖到編輯架構Graph2Edits，用於逆合成預測，如圖5所示。具體地說🍫，模型將逆合成反應預測表示為通過一系列相互關聯的圖編輯來完成產物-中間體-反應物推導的過程來學習反應轉化的規則，就像化學家思考反應是如何發生的一樣；端到端的模型架構以自回歸的方式生成任意長度的圖編輯序列，能夠增強多個生成步驟之間的緊密聯系，提高其在多中心反應中的適用性和預測的多樣性🗽；使用定向消息傳遞神經網絡D-MPNN對局部原子/鍵和全局圖特征進行編碼以充分利用化合物的結構信息來預測原子/鍵編輯和生成終止符💇🏼🧑🏼‍🦲，並將作為離去基團的子圖添加到中間體完成反應物的生成以貼近更真實的反應轉化過程，可以顯著減少生成步驟🏆，提升其預測性能☛。相關研究成果已發表在Nature Communications（https://www.nature.com/articles/s41467-023-38851-5）。

Graph2Edits總體框架

上述工作論文通訊作者為陳語謙，研究得到國家自然科學基金面上和廣州市、深圳市項目支持。

參考文獻

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[4] Q. Lv, G. Chen, Z. Yang, W. Zhong and C. Y. -C. Chen, "Meta-MolNet: A Cross-Domain Benchmark for Few Examples Drug Discovery," in IEEE Transactions on Neural Networks and Learning Systems, doi: 10.1109/TNNLS.2024.3359657. 

[5] Zhong W, Yang Z, Chen C Y C. Retrosynthesis prediction using an end-to-end graph generative architecture for molecular graph editing[J]. Nature Communications, 2023, 14(1): 3009.