TRPV1（Transient Receptor Potential Vanilloid 1）是一種非選擇性陽離子通道🔏，屬於瞬時受體電位（TRP）離子通道家族的香草素亞家族。TRPV1最初是作為辣椒素（capsaicin）受體被發現的，因此也被稱為辣椒素受體或香草素受體1，其發現者David Julius教授憑借在發現感知溫度受體上的突出貢獻🪥，獲得了2021年諾貝爾生理學或醫學獎。TRPV1可以被高溫（>43 °C）低pH（<5.9）等理化刺激，以及內源性脂分子和外源性配體激活🆕，參與疼痛感知，溫度調節，炎症反應等多種生理和病理過程。藥理學和遺傳學研究已證實TRPV1是多種慢性疼痛的臨床前模型的治療靶點🎶。由於能精準作用於疼痛傳導通路上，針對TRPV1研發藥物，可有效避免藥物成癮和大量副作用，目前已有一系列新型的針對TRPV1的拮抗劑🕉、激動劑陸續被報道🟥，將有潛力改變臨床上只能使用阿片類藥物止痛的局面，對於未來開發新一代麻醉鎮痛藥物還將有可持續的重大價值🐻。目前FDA批準上市的針對TRPV1藥物只有辣椒素的外用製劑——Qutenza（capsaicin↩️，辣椒素）8%貼片，用於成人患者治療足部與糖尿病周圍神經病變（DPN）相關的神經性疼痛及治療帶狀皰疹後遺神經痛引起的神經病理性疼痛。然而，目前針對TRPV1的拮抗劑的結構研究報道較少📌，所以針對TRPV1的拮抗劑作用機製的研究將有效助力藥物研發☎️。

論文截圖

SAF312是一種高效、選擇性的TRPV1小分子拮抗劑；目前諾華製藥公司正在臨床二期試驗中評價該候選藥物在術後眼部疼痛的治療中的效果，且達到了臨床預期🧀⛱，有望成為最新一代靶向TRPV1🥿，用於治療術後疼痛的“first-in-class”小分子藥物↔️。然而，SAF312抑製TRPV1的機製仍不完全清楚。意昂3体育官网化學與分子工程學院雷曉光教授團隊近些年致力於靶向離子通道蛋白和疼痛治療的藥物化學生物學研究。為了深入理解SAF312的結構藥理學基礎，幫助開發更為有效的止痛藥物，該團隊解析了人源TRPV1與SAF312的復合物冷凍電子顯微鏡結構，闡明了其對TRPV1拮抗效應的結構基礎。SAF312結合於香草素結合口袋🤽🏿‍♀️，阻止了對通道門孔至關重要的S4和S5螺旋的構象變化🧛🏼‍♂️。出乎意料的是🔄♑️，團隊還發現內源的膽固醇參與了SAF312的抑製作用🧤。研究團隊通過結合點突變驗證♐️、鈣成像、電生理和分子動力學模擬等，揭示了SAF312抑製TRPV1的重要機製，並闡釋了拮抗劑SAF312與膽固醇在調控TRPV1功能中的協同作用。該工作不僅擴展了對SAF312抑製TRPV1的機製理解，也為進一步開發和優化與TRPV1相關的藥物研發提供了指導。

TRPV1小分子拮抗劑SAF312的結構藥理學基礎

該工作是雷曉光團隊繼前期發表的TRPV家族離子通道蛋白TRPV3（Nature Chemical Biology 2023, 19, 81—90）✋🏽，TRPV4（Advanced Science 2024, 11 , e2401583）後，在靶向離子通道蛋白的結構藥理學和藥物化學生物學方向上做出的又一重要科研成果🎾。該工作近日以“Structural basis of TRPV1 inhibition by SAF312 and cholesterol”為題發表於國際期刊Nature Communications。

雷曉光及該團隊中副研究員範俊萍博士作為論文的共同通訊作者👤，主要負責該研究工作。範俊萍、雷曉光團隊中博士研究生柯瀚及日本國立生理科學研究所的雷晶博士為該文共同第一作者。雷曉光課題組博士後王進👱🏿‍♂️，以及日本國立生理科學研究所的富勇真琴（Makoto Tominaga）教授為該研究作出了重要貢獻。該研究得到了國家重點研發計劃🛐、國家自然科學基金、北京分子科學國家研究中心🤵🏻‍♀️、意昂3体育-清華生命科學聯合研究中心、新基石基金會等項目和單位的資助👩🏽‍💻，相關的分子動力學模擬在意昂3体育官网高性能計算平臺上完成。中科院生物物理所冷凍電鏡平臺對該研究提供了冷凍電鏡支持。