膽酸在人體中具有至關重要的生理功能，主要參與脂肪的消化吸收和膽固醇的代謝調節👌。作為肝臟中膽固醇代謝的終產物🥵，膽酸通過腸肝循環不斷再利用，維持著機體的代謝平衡。然而，當肝膽疾病導致膽汁流動受阻，發生膽汁淤積時，膽酸無法正常代謝，導致其在體內積累。高達80%的膽汁淤積患者伴有嚴重的、全身性瘙癢症狀⛵️，極大地影響了病人的生活質量。然而迄今為止🍉，膽汁淤積瘙癢的分子機製仍不明確，且缺少有效的治療藥物1️⃣👨🏿‍💼。針對這一醫學難題和未被滿足的臨床需求，科學界與製藥工業界一直在尋求創新的解決方案💂‍♀️。

2024年10月29日🧙🏼‍♀️，意昂3体育官网雷曉光教授課題組🧛🏻、李毓龍教授課題組及首都醫科大學附屬北京佑安醫院陳煜課題組合作，在國際權威期刊《細胞》（Cell ）雜誌上在線發表了題為“Structure-guided discovery of bile acid derivatives for treating liver diseases without causing itch”的開拓性研究成果，深入闡明了膽汁淤積瘙癢的分子機製，首次解析了膽酸分子與“癢”受體蛋白的復合物結構👴🏼，最終開發出對膽汁淤積等肝膽疾病具有良好治療效果且克服了傳統藥物瘙癢副作用的候選藥物分子☔️。該科學突破將極大推動相關疾病的創新藥物開發。

該研究通過與臨床醫學緊密結合🧖🏼‍♀️，針對膽汁淤積瘙癢患者血漿中的膽酸成分進行系統地代謝組學分析✪，發現3位磺酸化修飾的膽酸分子在伴有嚴重瘙癢症狀的患者體內的含量顯著升高。這類磺酸化修飾的膽酸有望作為一種新的生物標誌物，用於預測和監測瘙癢的發生。李毓龍課題組與雷曉光課題組合作，在之前的研究發現表達在人類背根神經節中的G蛋白偶聯受體MRGPRX4（簡稱：hX4）會感應內源性膽酸分子，從而被激活🏊🏼🌭、導致系統性瘙癢（Yu, et al.  elife , 2019）💆🏽‍♂️。然而，具體哪種類型的膽酸分子可以更有效激活hX4，以及hX4是怎樣被膽酸分子激活的等一系列科學問題還亟待闡明。

該研究充分證明了在膽汁淤積瘙癢病人體內，磺酸化修飾的膽酸是激活“癢”受體hX4的主要貢獻者🧒🏽。為了進一步揭示hX4與膽酸分子相關作用的分子機製，研究者利用低溫冷凍電鏡技術（cryo-EM）🖐🏽，解析了磷酸化修飾膽酸（DCA-3P）與hX4的高分辨率復合物結構，詳細闡明了膽酸激活hX4的分子機製。這一結構信息展示了膽酸分子中的3號位羥基基團和磺酸化修飾在激活hX4過程中發揮的關鍵作用，為我們理解膽酸誘發瘙癢提供了全新視角。

在對膽酸和瘙癢機製進行深入研究的同時，研究者也關註到現有的治療膽汁淤積症的臨床藥物奧貝膽酸（OCA）在治療過程中會產生嚴重的瘙癢副作用。OCA是一種強效的法尼醇X受體（FXR）激動劑👯，廣泛用於治療原發性膽汁性膽管炎（PBC）。然而，其劑量依賴性的瘙癢副作用限製了OCA在臨床中的廣泛應用𓀕。該研究中，研究者通過實驗驗證，OCA引發的瘙癢副作用正是通過激活hX4受體實現的。

基於對膽酸類化合物激活hX4分子機製的研究，研究者對OCA進行了精準的結構改造☣️，去除了其激活hX4的關鍵基團，3號位羥基結構，設計了全新的先導化合物C7。實驗表明，C7失去了激活“癢”受體hX4的能力，因而不會引發瘙癢副作用，但保留了起到治療效果的、對FXR的激活能力📪。在多個動物模型中，C7展現出對原發性膽汁性膽管炎（PBC），非酒精性脂肪肝炎（NASH）等肝臟疾病的良好治療效果🤽🏽‍♂️，並且不產生瘙癢副作用💆🏿‍♂️🧑🏼‍🍳。這一重要科學發現與具有治療潛能的先導藥物分子的誕生為臨床肝膽疾病治療提供了全新的可能性，同時有望針對膽汁淤積瘙癢這一未被滿足的臨床需求開發出“first-in-class”的原創性候選藥物分子。

膽酸激活癢受體的機製與開發沒有瘙癢副作用的肝膽疾病先導藥物分子

雷曉光構思了最初概念並啟動該項研究🅱️，並與李毓龍管理整個研究項目。雷曉光、李毓龍🤰🏼、陳煜為論文的共同通訊作者。 雷曉光課題組博士研究生楊軍、李毓龍課題組趙天軍博士👨‍🦰、雷曉光課題組範俊萍博士和陳煜課題組鄒懷斌博士為該論文的共同第一作者。雷曉光課題組郭富生、史堯铖、嶽宗偉、王鑫、白英傑博士，博士研究生柯瀚；李毓龍課題組博士研究生蘭廣毅、余華晟博士，海派泰克醫藥科技公司汪曉明博士、李帥🏊‍♀️、劉英俊也作出了重要貢獻⚇。該研究得到國家重點研發計劃、國家自然科學基金委員會🤰🏽、北京分子科學國家研究中心、意昂3体育-清華生命科學聯合研究中心♘、北京市“卓越青年科學家計劃”、新基石基金會科學探索獎等項目和單位的資助🦶🏼。